新发现!类风湿关节炎有昼夜节律性!

avatar 2019年12月30日10:07:59 评论 66





新发现!类风湿关节炎有昼夜节律性!昼夜节律
 类风湿关节炎存在异常昼夜节律
已有研究表明,类风湿关节炎(RA)存在异常的昼夜节律表现,临床症状上表现为晨起明显的关节僵硬和肿痛。Semerano等发现RA患者掌指关节超声信号早晨较高,下午和夜间逐渐降低,具有明显的昼夜节律性,且与疾病活动度呈正相关。
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由于关节晨僵会导致关节活动受限,与疾病活动非常相关,故而晨僵的评估和管理,直接影响患者的工作、生活及幸福感的获得,晨僵还会导致提早退休等,给患者带来经济损失。因此,研究RA患者异常的昼夜节律性,以及探索相应的治疗,都有助于优化RA患者的治疗,改善其致畸、致残的预后。


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昼夜节律产生机制


昼夜节律普遍存在于哺乳动物中。随着昼夜更替、季节变化,视网膜神经节细胞接收光线变化产生的光信号,再通过视网膜下丘脑束(RHT)直接传递给视觉交叉上核(SCN)。SCN作为中央时钟,能独立驱动所有昼夜节律,如体温、心率、血压、入睡-觉醒、荷尔蒙分泌等周期性变化,并利用反馈调节来维持机体内在的协调与外部的统一。


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在分子水平上,生物节律钟由一系列相互作用的昼夜节律基因组成,如period(Per)1、Per2、Per3、Bmal、Clock、ROR、REV-ERB、Cryptochrome(Cry)等。


RA在细胞因子、褪黑素、激素水平、能量物质方面的昼夜变化


1促炎因子的夜间异常升高与RA

RA作为一种自身免疫紊乱的炎性疾病,血液中的炎性因子在疾病活动、进展中发挥着重要作用。白细胞介素(IL)-6作为一种多效性细胞因子,是RA的主要致炎因子之一,其升高水平与RA的疾病活动度及关节影像学破坏程度呈正相关。


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Perry等研究表明,健康人的血清促炎性细胞因子水平全天维持在较低水平,而RA患者促炎性细胞因子IL-6水平从夜间10:00开始升高,清晨7:00达到峰值,且与晨僵程度呈正相关。而RA患者抗炎因子皮质醇(CS)水平最低值出现时间较IL-6升高时间晚3h,达峰值时间较IL-6达峰时间晚40min。提示促炎性细胞因子的升高,抗炎性细胞因子水平降低导致炎症加重,抗炎作用减弱可能是导致RA晨僵出现的原因。在RA患者IL-1、IL-2、IL-12、肿瘤坏死因子α(TNF-α)等细胞因子也观察到了类似的规律,即在夜间血清浓度开始升高,清晨浓度达到高峰,中午以后维持在较低的水平。也有研究指出,炎性因子也会影响生物节律钟的表达。Yoshida等研究指出,TNF-α能通过促进RA滑膜细胞Ca2+内流途径诱导Bmal过表达。


2褪黑素水平波动与RA

褪黑素作为一种主要由松果体在夜间分泌的荷尔蒙,对免疫系统产生多种影响,具有强大的抗氧化作用,能清除自由基,抑制一氧化氮,亦能激活免疫细胞、调节炎性细胞因子、抑制成纤维滑膜细胞的增殖等。目前,褪黑素对RA的影响存在争议。


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一些研究指出,在RA炎症过程中褪黑素可能起促炎作用。动物实验研究发现,摘除松果体的小鼠胶原诱导性关节炎发病较慢,病情更轻,提示褪黑素具有促炎作用。Forrest等将75例RA患者随机分为口服10mg褪黑素的治疗组与口服安慰剂的对照组,发现在治疗组中炎症指标如红细胞沉降率(ESR)、新蝶呤升高。


Sulli等对比了RA患者与健康对照组的褪黑素昼夜波动水平发现,RA患者的褪黑素水平从夜间8:00至凌晨逐渐升高,在午夜达到峰值,随后达到平台期,稳定持续2~3h左右,而健康对照组出现褪黑素峰值的时间比RA患者组至少晚了2h,并且没有观察到平台期。两组褪黑素浓度均在凌晨2:00后降低,降低情况类似,早晨8:00时RA患者组浓度高于健康对照组。提示RA患者中褪黑素分泌异常,其浓度升高可能是导致RA患者晨起关节肿痛临床症状加重的原因之一。


另一些研究得出了相反的结论,认为褪黑素能调节如Bmal、CRY等钟控基因表达来刺激软骨再生、减轻RA病情。褪黑素在RA发生发展中的具体作用及机制,尚需要更多的研究证据。


3糖皮质激素分泌、下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPAA)慢性损伤与RA

肾上腺皮质激素作为最早被证明具有昼夜节律性的激素,其分泌受HPAA调控。SCN接收到白天-黑夜节律循环的光线变化信号,控制HPAA节律性分泌促肾上腺皮质激素(ACTH)和CS,同时HPAA通过糖皮质激素受体(GR)调控外周钟的节律性。正常生理条件下,HPAA各激素呈脉冲式节律性分泌,表现为早晨8:00达到分泌高峰,零点为分泌低谷。


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急性炎症反应能激活HPAA,使ACTH和CS维持在较高的浓度水平,在某些极端情况如脓毒症的第一天时,CS能增加18倍。但是在慢性炎症状态下,相关炎性细胞因子会损伤HPAA,导致肾上腺皮质功能不全,相应激素分泌功能下降,内源性CS分泌不足,而具有强大抗炎功效的CS分泌不足又会加重炎症反应。在RA患者尤其活动期RA患者的血清中,HPAA激素分泌水平、昼夜分泌节律与健康人都存在显著异常。早在1982年已发现疾病活动程度高的RA患者血清CS水平较低,而疾病活动程度低的患者CS水平则接近健康人的CS水平,其HPAA各激素分泌高峰(早晨8:00~9:00)与健康人(早晨8:00)相近。Bossb等研究发现活动期RA患者血浆CS水平已失去了正常的昼夜分泌节律,而在缓解期RA患者则CS水平峰值相位前移,认为可能与炎性细胞因子分泌节律的改变及晨僵的出现有关。Alten等研究也发现,RA患者晨僵、关节功能下降、ESR、C-反应蛋白等病情活动指标与血浆CS水平的降低有明显关系。HPAA节律异常在RA炎症反应中起了重要作用。


4能量代谢、脂肪细胞因子分泌与RA

代谢紊乱在慢性炎症中起到至关重要的作用。正常机体的生理活动过程、慢性炎症疾病的免疫系统活动均消耗大量的能量,产生能量需求。如果能量需求不足,或生物节律的失调引起能量代谢出现紊乱,免疫应答不能控制炎症,就会引起持续的慢性炎症,增加RA的发病风险。这可能与能分泌细胞因子(TNF-α、IL-6)和脂肪细胞因子的脂肪组织大量增加有关。


能释放出大量的免疫和炎症介质的白色脂肪组织在RA疾病发生过程中起重要作用,具有昼夜节律性。许多脂肪细胞因子如脂联素、瘦素、抵抗素和内脂素等也呈现出24h浓度变化。Gomez等研究表明,血清和关节液的内脂素水平与RA疾病严重程度呈正相关。但内脂素与RA发病的相关机制尚不清楚,可能与内脂素促进成纤维滑膜细胞、单核细胞分泌炎性细胞因子与基质金属蛋白酶有关。

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活动时间2019年10月1日-10月7日




会诊专家安排【10月1日-2日】
北京积水潭医院
李鼎锋教授/主任医师
【10月3日-4日】
首都医科大学附属复兴医院
刘德云教授/主任医师
【10月5日-6日】
中国台湾国泰综合医院
全以祖教授/硕士生导师
【10月7日】
四川省人民医院
刘建教授/副主任医师 


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新发现!类风湿关节炎有昼夜节律性!“风路同行·献礼国庆”专项公益援助新发现!类风湿关节炎有昼夜节律性!专家会诊费援助免300元/人会诊费,仅收取门诊挂号费。
“四川省风湿免疫疾病大数据中心”
患者征集,检查援助
为持续做好风湿免疫疾病大数据的收集整理工作,国庆期间在全川范围内征集300名痛风、类风湿等风湿免疫疾病患者,由“四川省风湿免疫疾病大数据中心”为患者援助部分检查项目,检查费由“四川省风湿免疫疾病大数据中心”支付。援助项目包括:肾功能(血清尿素(BUN)血肌酐血β2-微球蛋白尿酸)、风湿四项(抗溶血性链球菌“O”(ASO)、C-反应蛋白(CRP)、类风湿因子(RF)、红细胞沉降率( ESR))、免疫五项(IgA、IgG、IgM、补体C3和C4)


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四川省残疾人福利基金会
“风路同行·健康四川”公益援助
秋季为痛风、类风湿等风湿免疫疾病抗复发治疗黄金时间,秋高气爽,手术治疗正当时。为缓解患者治疗费用压力,用实际行动献礼国庆,凡10月1日-7日在成都风湿医院实施手术治疗的患者,都可申请四川省残疾人福利基金会“风路同行·健康四川”公益援助金,获得500-2000元/人的手术费用援助。


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会诊对象疑难、久治不愈或未确诊的类风湿性关节炎、骨性关节炎、痛风/痛风石、风湿性关节炎、强直性脊柱炎等风湿免疫疾病患者。


1、关节疼痛:有关节肿胀疼痛、关节变形、活动受限等症状者;多关节疼痛反复、病情渐进加重者;有关节疼痛不适症状,做过常规检查,但无法确诊病情者;


2、病情反复:已确诊,但病因未确定病情反复,一直未重视病情者;关节病灶部位炎症无法清除,炎性指标反复者;药物治疗无效,或停药后出现疼痛加重、病情反复者。


3、病情未确诊:早上起来关节僵硬、不灵活,病情反复者;患病不久,症状疑似风湿、类风湿、痛风/痛风石、骨性关节炎、强直性脊柱炎等,但未确诊者。


4、未规范治疗:已确诊相关风湿关节疾病,未得到规范治疗或医治不对症者;长期滥用药物,或自行使用药物未得到及时治疗者。


报名方式新发现!类风湿关节炎有昼夜节律性!1、点击文末 【阅读原文】 报名登记;
2、可通过拨打电话 028-86117707 报名登记;
3、点击下方小程序,报名登记。

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